Nasce a Venezia nel 1880 da una ricca famiglia ebraica. Ragazza assai intelligente, impara ben presto quattro lingue straniere e viene formata privatamente, nelle diverse materie, da professori decisamente di spicco, scelti dal padre.
Malgrado la sua conversione al cristianesimo operata dallo scrittore Antonio Fogazzaro, lei continua a mantenere dentro di se’ quella ideologia ebraica di base che considera “bagaglio intellettuale” e che non abbandonerà mai.
A soli diciotto anni sposa l’avvocato Cesare Sarfatti, convinto socialista, il cui cognome userà sempre in futuro in calce ai propri articoli o saggi. Nel 1902 si trasferisce a Milano, dove comincia a scrivere su “L’Avanti” e nel 1909 diventa responsabile della rubrica “Critica d’arte” per lo stesso giornale.
Quando nel 1912 la giornalista Russa Anna Kuliscioff, naturalizzata italiana, fonda la rivista “La difesa delle lavoratrici”, Margherita si dichiara pronta a collaborare con una serie di articoli, poco prima di conoscere Benito Mussolini, diventato direttore de “L’Avanti”.
Poi, tra aspirazioni e intenti vari, grazie anche alla manifestata idea di rinnovare la tradizione artistica italiana, diventa nel 1922 collaboratrice del “Popolo d’Italia”, intessendo una rete di eventi culturali con gli ambienti più noti della cultura nazionale e internazionale.
Nel 1924 muore suo marito e la Sarfatti stende la biografia di Mussolini, più volte riveduta e corretta dallo stesso. Nel frattempo, la scrittrice avvia con lui una stretta “liaison” che durerà sino al 1935, quando Margherita avverte una troppo secca e intransigente svolta della linea fascista, interrompendo al tempo stesso i rapporti con lo stesso Mussolini.
Si reca negli Stati Uniti come critica d’arte e viene accolta calorosamente alla Casa Bianca da Eleanor Roosvelt. Rientrata in Italia, lascia il nostro Paese nel 1938 a seguito della promulgazione delle leggi razziali. Poi si trattiene in Argentina e in Uruguay, dove l’attende il figlio Amedeo. Qui redige articoli e pubblica libri tra cui “L’America, ricerca della felicità”.
Rientrerà nel 1947 presso la sua villa di Cavallasca in provincia di Como, e pubblicherà nel 1955 “Acqua passata”, una autobiografia in cui il vocabolo “fascista” viene citato una sola volta, mentre il nome di Mussolini rimane totalmente escluso da ogni frase. Nel 1958 darà alle stampe “L’amore svalutato”.
Separata da ogni legame con il mondo, si spegne a ottantuno anni, quasi dimenticata da tutti, nell’ottobre del 1961.