…nuove prospettive con la medicina di precisione e i farmaci selettivi
Un cambio di traiettoria nel trattamento della mastocitosi sistemica, malattia rara, grave ed eterogenea, complessa da diagnosticare. Per celebrare due decenni di dedicato impegno scientifico su questa patologia, nonché per discutere del cambio di rotta attuale e confrontarsi sulle sfide e sulle prospettive future, si è svolto nei giorni scorsi a Napoli l’evento organizzato da Blueprint Medicines “Drive The Change-Avapritinib: guidare il cambiamento per costruire il futuro della mastocitosi sistemica”. A distanza di quasi vent’anni dal primo Congresso che riunì nella città partenopea il network italiano ed europeo sulla mastocitosi, si sono incontrati di nuovo ematologi, allergologi, dermatologi, internisti, reumatologi provenienti da tutta Italia e impegnati su questa patologia per confrontarsi sul cambiamento in atto e gli scenari che si aprono con anche grazie ai nuovi farmaci target, sulla centralità e il futuro dei pazienti e le sfide della diagnosi.
In Europa convivono con la mastocitosi sistemica circa 40.000 persone, i casi con forma avanzata rappresentano circa il 5%-10%; in Italia si stimano circa 5.000 casi ma è opinione degli scienziati che un 30% non sia ancora diagnosticato mentre 500 sono casi di mastocitosi sistemica avanzata. La patologia è determinata da un accumulo anomalo all’interno di alcuni organi (midollo osseo, pelle, fegato, milza, linfonodi, tratto gastrointestinale) dei mastociti, cellule che hanno un importante ruolo nella difesa dalle infezioni e nella mediazione delle reazioni allergiche e infiammatorie. La causa è la mutazione acquisita D816V del gene KIT, presente in circa il 95% dei casi.Lo spettro delle manifestazioni cliniche è ampio e legato sia al rilascio di istamina e altri mediatori chimici – che possono provocare prurito, orticaria, flushing, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, mialgie, dolori ossei, osteoporosi precoce, sincope, anafilassi – sia all’infiltrazione tissutale dei mastociti che può esitare, nei casi avanzati, in un danno d’organo importante.
«Fondamentale è stato aver capito che era la mutazione KIT nei mastociti a farli proliferare in modo incontrollato e a porli in uno stato di iperattivazione. Via via, grazie a studi che erano stati condotti su altre patologie ematologiche che presentavano queste mutazioni, sono state “costruite” molecole altamente selettive che vanno a colpire proprio le cellule in cui è presente la mutazione KIT – spiegaMassimo Triggiani, Chair of the European Competence Network on Mastocytosis (ECNM), Professore Ordinario di Medicina Interna Dipartimento di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Salerno e Direttore UOC Diagnosi e Terapia Malattie Allergiche e Sistema immunitario AOU San Giovanni di Dio e Ruggi d’Aragona, Salerno – Sono iniziati prima gli studi clinici sulle forme avanzate e si è visto che questi farmaci miglioravano tutti i parametri tra cui la sopravvivenza, le complicanze ematologiche e la qualità di vita dei pazienti. In particolare, avapritinib è una small molecule che si lega in modo potente e selettivo al recettore KIT mutato presente sulla membrana dei mastociti e lo blocca, in questo modo l’auto-attivazione spontanea cessa, i mastociti smettono di proliferare e tornano in uno stato di minore reattività».
È un momento di svolta, quello in atto, che i medici attendevano da anni. Storicamente, infatti, i pazienti con mastocitosi sistemica in stadio avanzato hanno sempre avuto limitate opzioni terapeutiche per affrontare la malattia. L’arrivo di terapie di precisione, efficaci e generalmente ben tollerate, può veramente cambiare la vita dei pazienti e la storia della malattia. Uno dei protagonisti di questo cambio di traiettoria è avapritinib, farmaco mirato a colpire la mutazione driver della malattia, rimborsato in Italia nel 2023. Il farmaco, che è già in uso come monoterapia da circa un anno, ha dimostrato un tasso di risposta complessivo del 71% nei pazienti adulti con mastocitosi sistemica avanzata* per i quali è indicato, e per la prima volta, si osserva il 19% di remissione completa con recupero ematologico parziale o completo con un tasso di sopravvivenza mediana stimata del 74% a 24 mesi.
Nel dicembre del 2023, l’EMA ha approvato anche l’indicazione di avapritinib nella mastocitosi sistemica indolente (ISM) in pazienti con sintomi da moderati a severi non adeguatamente controllati con il trattamento sintomatico. Indicazione che non è ancora rimborsata nel nostro Paese. Svolta importante per i pazienti anche per quanto riguarda la diagnosi che fino ad oggi, a causa della varietà dei sintomi e della rarità della patologia, richiedeva numerosi anni e peregrinazioni dei pazienti da uno specialista all’altro. Necessaria quindi una rete di Centri specializzati per la diagnosi e il trattamento di questa patologia.
«Presupposto per una corretta e precoce diagnosi è che questa venga effettuata presso un Centro dedicato in cui operano diversi specialisti e dotato di strumenti e tecniche diagnostiche appropriate. In questo contesto, fondamentale è la presa in carico del paziente da parte di un team multidisciplinare che ha le competenze e l’esperienza per porre da un lato il corretto sospetto di mastocitosi, procedere se indicato subito alle indagini del caso e dall’altro possa adeguatamente gestire le varie problematiche che può presentare il paziente con mastocitosi – sottolinea Roberta Zanotti, Presidente Rete Italiana Mastocitosi (RIMA) e Collaboratrice del Gruppo Interdisciplinare per lo Studio della Mastocitosi, UO di Ematologia AOU Integrata di Verona – attualmente i Centri sono più di 30 distribuiti su quasi tutto il territorio nazionale. È stato creato un sito web dove è possibile trovare le principali informazioni e il Centro più vicino alla propria residenza».
La sintomatologia che accompagna la mastocitosi sistemica, specie nella forma avanzata, oltre ad essere debilitante ha un impatto profondo sulla qualità di vita dei pazienti e ne limita le attività quotidiane e lavorative. I pazienti in particolare quelli che soffrono per episodi anafilattici ricorrenti, spesso vivono nella paura degli attacchi e si isolano per proteggersi contro eventuali fattori scatenanti imprevedibili.
«Ricevere una diagnosi di mastocitosi, fino a ieri, era molto destabilizzante dal punto di vista psicologico, quotidiano, lavorativo e sociale. Trattandosi di una patologia in parte misconosciuta dall’opinione pubblica e dagli stessi medici, il paziente in un primo momento avverte un senso di abbandono, incomprensione e isolamento, non sa a chi rivolgersi, non conosce i Centri di riferimento dedicati alla sua malattia, in grado di fare una diagnosi precisa e di trattarla. Tutto questo genera ansia, paura, incertezza a seconda della gravità della condizione – osserva Patrizia Marcis, Presidente Associazione Italiana Mastocitosi (ASIMAS) – la luce in fondo al tunnel oggi si vede, e questo aumenta le nostre aspettative. Abbiamo la speranza molto concreta che la ricerca prosegua gli studi nel solco tracciato, aprendo a ulteriori possibilità di terapie sempre più mirate in grado di tenere sotto controllo le forme avanzate e riuscire a prevenire l’aggravamento nelle forme cosiddette indolenti. La collaborazione tra Associazione dei pazienti, medici specialisti e aziende farmaceutiche è, dal nostro punto di vista, fondamentale. Mi piace definirla “alleanza” perché, quando si riesce a dialogare e a costruire un futuro per i pazienti, si portano a compimento gli sforzi e l’impegno che ogni giorno ci permettono di fare qualche passo in più nell’assistenza e nella cura dei malati».
Blueprint Medicines è un’azienda globale fondata nel 2011 che si occupa di Ricerce&Sviluppo di terapie di precisione con una leadership nella mastocitosi sistemica.
«La mastocitosi sistemica rappresenta una sfida significativa per la comunità scientifica, con un impatto notevole sulla prognosi e qualità della vita dei pazienti colpiti – commenta Giacomo Baruchello, Vice Presidente, Regional & General Manager Italy & Iberia, Blueprint Medicines – in questo contesto, l’Azienda si pone all’avanguardia nella ricerca e nello sviluppo di terapie target mirate a colpire selettivamente la causa molecolare alla base della patologia, con l’obiettivo di offrire trattamenti di precisione in grado di superare la resistenza ai farmaci, ridurre la tossicità e prolungare il beneficio per il paziente. Con il riconoscimento del recettore KIT D816V come bersaglio molecolare clinicamente valido per le cellule mastocitarie anomale, un elemento centrale della nostra visione strategica è l’espansione della nostra leadership nella mastocitosi sistemica ad altri disturbi delle cellule mastocitarie».
